Τα Κουφονήσια κατοικούνται συνεχώς από την Προϊστορική εποχή. Ανασκαφές που έγιναν στην περιοχή Επάνω Μύλοι έφεραν στο φως σημαντικά ταφικά ευρήματα των πρώιμων φάσεων του Κυκλαδικού Πολιτισμού. Το πιο σημαντικό από αυτά, ένα τηγανόσχημο αγγείο με χαραγμένο επάνω του ένα αστέρι, φυλάσσεται σήμερα στο Μουσείο της Νάξου. Μια δεύτερη ανασκαφή στο νότιο άκρο της ανατολικής ακτής αποκάλυψε ευρήματα Ελληνιστικών και Ρωμαϊκών χρόνων. Η γειτονική Κέρος επίσης, την οποία αξίζει κανείς να επισκεφθεί, αποτέλεσε σημαντικό κέντρο του Κυκλαδικού Πολιτισμού (3000-2000 π.Χ.).Στη διάρκεια των αιώνων που ακολούθησαν τα Κουφονήσια υποτάχτηκαν στην κοινή μοίρα όλων σχεδόν των νησιών των Κυκλάδων, μήλο της έριδας για ποικιλώνυμους πειρατές. Άλλαξαν πολλές φορές χέρια ανάμεσα σε Τούρκους και οικογένειες Λατίνων αρχόντων. Οι Κουφονησιώτες, άλλοτε από ανάγκη και άλλοτε κατ’ επιλογή, συνέπρατταν συχνά με Μανιάτες ή άλλους πειρατές, οι οποίοι χρησιμοποιούσαν τον πορθμό ανάμεσα στο Πάνω και το Κάτω Κουφονήσι ως ασφαλές καταφύγιο.